考博生化和分子生物学复习笔记-第4章
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4．多胺的生成：精脒和精胺均属于多胺，它们与细胞生长繁殖的调节有关。合成的原料为鸟氨酸，关键酶是鸟氨酸脱羧酶。
▲尿素合成1。尿素合成是一个耗能的过程，合成1分子尿素需要消耗3分子ATP，4个高能磷酸键。 2。第③步中延胡索酸、天冬氨酸的转化，可使三羧酸循环与尿素循环联系起来。因为延胡索酸是三羧酸循环的中间物质，循环中其他物质可转化为延胡索酸，再转化为天冬氨酸，即可加入到鸟氨酸循环中来。 3。尿素分子中2个N原子；一个氨，一个于天冬氨酸或其他氨基酸。 4。第③步中需要精氨酸代琥珀酸合成酶。此酶是尿素合成的限速酶。 5。在线粒体中存在CPS…I，催化以氨为氮源合成氨基甲酰磷酸，并进一步参与尿素合成，在胞液中还存在CPS…Ⅱ，以谷氨酰胺的酰胺基为氮源，催化合成氨基甲酰磷酸，并进一步参与嘧啶的合成。两种CPS催化合成的产物虽然相同，但其生理意义不同：CPS…Ⅰ参与尿素合成，是肝细胞高度分化的结果，因而CPS…Ⅰ的活性可作为肝细胞分化程度的指标之一。 CPS…Ⅱ参与嘧啶核苷酸的合成，与细胞增殖中核酸的合成有关，因而它的活性可作为细胞 增殖程度的指标之一。而分化和增殖常是细胞相对立的两个生理过程，肝细胞再生时，需嘧啶合成增加，CPS…Ⅱ活性升高，CPS…Ⅰ活性降低，再生完成，CPS…Ⅰ活性增加，CPS…Ⅱ活性降低。
★抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制：能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶核苷酸的类似物，通过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。主要的抗代谢药物是5…氟尿嘧啶（5…FU）。5…FU在体内可转变为F…dUMP，其结构与dUMP相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。
★嘧啶核苷酸的分解代谢： 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。 胞嘧啶和尿嘧啶降解的终产物为（β…丙氨酸 ＋ NH3 ＋ CO2 ）；胸腺嘧啶降解的终产物为（β…氨基异丁酸 ＋ NH3 ＋ CO2 ）。
★抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗作用。在临床上应用较多的嘌呤核苷酸类似物主要是6…巯基嘌呤（6…MP）。6…MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。
★嘌呤核苷酸的分解代谢： 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后产生的I和X经黄嘌呤氧化酶催化氧化生成终产物尿酸。痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。可用别嘌呤醇予以治疗。
◆核苷酸的抗代谢物 是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物，以多种方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成，这些代谢物具有抗肿瘤作用。 1。次黄嘌呤类似物主要是6…巯基嘌呤，它还可在体内生成6…巯基嘌呤核苷酸，故其通过多种方式作用于多步反应过程，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成。 嘧啶类似物主要有5…氟尿嘧啶，其结构与胸腺嘧啶相似，但其本身并无生物学活性，必须在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）和三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后才能发 挥作用。FdUMP与dUMP结构相似，阻断TMP合成。FdUMP掺入RNA分子破坏其结构。 2。氨基酸类似物有氮杂丝氨酸，其结构与谷氮酰胺相似。 3。叶酸类似物有氨基蝶呤和氨甲蝶呤，后者在临床上常用于白血病的治疗。 4。阿糖胞苷，环胞苷是改变了核糖结构的核苷类似物，能影响DNA的合成
★多肽链合成后的加工修饰：
1．一级结构的加工修饰：
⑴N端甲酰蛋氨酸或蛋氨酸的切除：N端甲酰蛋氨酸是多肽链合成的起始氨基酸，必须在多肽链折迭成一定的空间结构之前被切除。其过程是：① 去甲酰化；② 去蛋氨酰基。
⑵氨基酸的修饰：由专一性的酶催化进行修饰，包括糖基化、羟基化、磷酸化、甲酰化等。
⑶二硫键的形成：由专一性的氧化酶催化，将…SH氧化为…S…S…。
⑷肽段的切除：由专一性的蛋白酶催化，将部分肽段切除。
2．高级结构的形成：⑴构象的形成：在分子内伴侣、辅助酶及分子伴侣的协助下，形成特定的空间构象。
⑵亚基的聚合。
⑶辅基的连接。 生化考研复习经典笔记 /
3．靶向输送：蛋白质合成后，定向地被输送到其执行功能的场所称为靶向输送。大多数情况下，被输送的蛋白质分子需穿过膜性结构，才能到达特定的地点。因此，在这些蛋白质分子的氨基端，一般都带有一段疏水的肽段，称为信号肽。分泌型蛋白质的定向输送，就是靠信号肽与胞浆中的信号肽识别粒子（SRP）识别并特异结合，然后再通过SRP与膜上的对接蛋白（DP）识别并结合后，将所携带的蛋白质送出细胞。
★基因表达调控的基本原理：
⑴基因表达的多级调控：基因表达调控可见于从基因激活到蛋白质生物合成的各个阶段，因此基因表达的调控可分为转录水平（基因激活及转录起始），转录后水平（加工及转运），翻译水平及翻译后水平，但以转录水平的基因表达调控最重要。
⑵基因转录激活调节基本要素：①顺式作用元件：（cis…acting element）又称分子内作用元件，指存在于DNA分子上的一些与基因转录调控有关的特殊顺序。②反式作用因子：（trans…acting factor）又称为分子间作用因子，指一些与基因表达调控有关的蛋白质因子。反式作用因子与顺式作用元件之间的共同作用，才能够达到对特定基因进行调控的目的。③顺式作用元件与反式作用因子之间的相互作用：大多数调节蛋白在与DNA结合之前，需先通过蛋白质…蛋白质相互作用，形成二聚体或多聚体，然后再通过识别特定的顺式作用元件，而与DNA分子结合。这种结合通常是非共价键结合。
☆正调控和负调控
在没有调节蛋白质存在时，基因是关闭的，加入调节蛋白后，基因活性被开启，此为正调控。调节蛋白称诱导蛋白。
在没有调节蛋白存在时，基因是表达的，加入调节蛋白后基因表达活必被关闭，此为负调控。调节蛋白称阻遇蛋白。
★真核基因表达调控的特点：
1．RNA聚合酶活性受转录因子调控：真核生物中存在RNA polⅠ、Ⅱ、Ⅲ三种不同的RNA聚合酶，分别负责转录不同的RNA。这些RNA聚合酶与相应的转录因子形成复合体，从而激活或抑制该酶的催化活性。
2．染色质结构改变参与基因表达的调控：真核生物DNA与组蛋白结合并形成核小体的结构，再进一步形成染色质。当真核基因被激活时，染色质的结构也随之发生改变。主要的改变有：
⑴单链DNA形成：基因被激活后，双链DNA解开成单链以利于转录，从而形成一些对DNAaseⅠ的超敏位点。
⑵DNA拓朴结构改变：天然双链DNA均以负性超螺旋构象存在，当基因激活后，则转录区前方的DNA拓朴结构变为正性超螺旋。正性超螺旋可阻碍核小体形成，并促进组蛋白解聚。
⑶核小体不稳定性增加：由于组蛋白修饰状态改变，巯基暴露等原因而引起核小体结构改变。
4．正性调节占主导：真核基因一般都处于阻遏状态，RNA聚合酶对启动子的亲和力很低。通过利用各种转录因子正性激活RNA聚合酶是真核基因调控的主要机制。
5．转录和翻译过程分别进行：转录与翻译过程分别存在于不同的亚细胞部位，可分别进行调控。
6．转录后加工修饰过程复杂：特别是mRNA，转录后仅形成其初级转录产物——HnRNA，然后再经剪接、加帽、加尾等加工修饰，才能转变为成熟的mRNA。
★真核基因转录调控元件及激活机制：
1．顺式作用元件（分子内作用元件）：
⑴启动子：存在于结构基因上游，与基因转录启动有关的一段特殊DNA顺序称为启动子。与原核生物类似，也含有一段富含TATA的顺序，称为TATA盒。除此之外，还可见CAAT盒和GC盒。
⑵增强子：位于结构基因附近，能够增强该基因转录活性的一段DNA顺序称为增强子。增强子的特点是：①在转录起始点5’或3’侧均能起作用；②相对于启动子的任一指向均能起作用；③发挥作用与受控基因的远近距离相对无关；④对异源性启动子也能发挥作用；⑤通常具有一些短的重复顺序。
⑶沉默子：能够对基因转录起阻遏作用的DNA片段，属于负性调控元件。
2．反式作用因子（分子间作用因子）：真核生物反式作用因子通常属于转录因子（transcription factor，TF）。
（1）转录因子的种类：①非特异性转录因子（基本转录因子）：非选择性调控基因转录表达的蛋白质因子称为非特异性转录因子。真核生物中存在的三种RNA聚合酶分别有相应的转录因子，即TFⅠ，TFⅡ，TFⅢ。其中，TFⅡ一共有六种亚类。TFⅡD是唯一能识别启动子TATA盒并与之结合的转录因子，而TFⅡB则可促进聚合酶Ⅱ与启动子的结合。②特异性转录因子：能够选择性调控某种或某些基因转录表达的蛋白质因子称为特异性转录因子。目前较清楚的是调控免疫球蛋白基因表达的核内蛋白质因子（NF）。
（2）转录因子的结构：反式作用因子至少含有三个功能域，即DNA结合功能域，转录活性功能域和其它转录因子结合功能域。DNA结合功能域带共性的结构主要有：①HTH和HLH结构： 由两段α…螺旋夹一段β…折迭构成，α…螺旋与β…折迭之间通过β…转角或成环连接，即螺旋…转角…螺旋结构和螺旋…环…螺旋结构。②锌指结构：见于TFⅢA和类固醇激素受体中，由一段富含半胱氨酸的多肽链构成。每四个半光氨酸残基或His残基螯合一分子Zn2＋，其余约12…13个残基则呈指样突出，刚好能嵌入DNA双螺旋的大沟中而与之相结合。③亮氨酸拉链结构：见于真核生物DNA结合蛋白的C端，与癌基因表达调控有关。由两段α…螺旋平行排列构成，其α…螺旋中存在每隔7个残基规律性排列的Leu残基，Leu侧链交替排列而呈拉链状。两条肽链呈钳状与DNA相结合。
⑶转录因子的作用特点：①同一DNA顺式作用元件可被不同的转录因子所识别；②同一转录因子也可识别不同的DNA顺式作用元件；③TF与TF之间存在相互作用；④当TF与TF，TF与DNA结合时，可导致构象改变；⑤TF在合成过程中，有较大的可变性和可塑性。
3．转录激活及其调控：真核RNA聚合酶Ⅱ的激活需要依赖多种转录因子，并与之形成复合体。其过程首先是由TFⅡD识别启动子序列并与之结合；继而RNA聚合酶Ⅱ与TFⅡD、B等聚合形成一个功能性的前起始复合体——PIC；最后，结合了增强子的转录因子与前起始复合体结合，从而形成稳定的转录起始复合体。
糖无氧酵解的生理意义：
1。 在无氧和缺氧条件下，作为糖分解供能的补充途径：⑴ 骨骼肌在剧烈运动时的相对缺氧；⑵ 从平原进入高原初期；⑶ 严重贫血、大量失血、呼吸障碍、肺及心血管疾患所致缺氧。
2。 在有氧条件下，作为某些组织细胞主要的供能途径：如表皮细胞，红细胞及视网膜等，由于无线粒体，故只能通过无氧酵解供能。
★糖醛酸途径：从G…1…P或G…6…P开始，经UDP…葡萄糖醛酸生成糖醛酸的途径。
一、 糖醛酸途径
二、 糖醛酸的生理意义
1。 在肝中糖醛酸与药物（含芳环的苯酚、苯甲酸）或含…OH、…COOH、…NH2、…SH基的异物结合成可溶于水的化合物，随尿、胆汁排出，起解毒作用。
2。 UDP糖醛酸是糖醛酸基的供体，用于合成粘多糖（硫酸软骨素、透明质酸、肝素等）。
3。 从糖醛酸可以转变成抗坏血酸（人及灵长动物不能，缺少L…古洛糖酸内酯氧化酶）
4．从糖醛酸可以生成5…磷酸木酮糖，可与磷酸戊糖途径连接。
糖异生途径的前体
1凡是能生成丙酮酸或成草酰乙酸的物质都可以变成葡萄糖，如TCA中全部的中间产物，大多数氨基酸
2植物微生物经过乙醛酸循环，可将乙酰CoA转化成草酰乙酸，因此可以将脂肪酸转变成糖。
3动物体中不存在乙醛酸循环，因此不能将乙酰CoA转变成糖。
非生糖氨基酸：Ile、Leu、Tyr、Trp
反刍动物胃、肠道细菌分解纤维素，产生乙酸、丙酸、丁酸等，其中奇数碳脂肪酸可转变成琥珀酰CoA，进入TCA，生糖。
糖异生和糖酵解的代谢协调调控 糖异生和糖酵解在细胞中是两个相反的代谢途径，同时，又是协调的。
①高浓度G—6—P抑制已糖激酶，活化G—6—P酶，抑制酵解，促进异生。
②酵解和异生的控制点是F—6—P与F—1。6—2P的转化。
糖异生的关键调控酶是F—1。6—2P酶，而糖酵解的关键调控酶是磷酸果糖激酶。
ATP促进酵解，柠檬酸促进糖异生。
F…2。6…P是强效应物，促进酵解，减弱异生。
③丙酮酸到PEP的转化在糖异生中是由丙酮酸羧化酶调节，在酵解中被丙酮酸激酶调节。
乙酰CoA激活丙酮酸羧化酶的活性，抑制丙酮酸脱氢酶的活性，因此乙酰CoA过量时，可促进Glc 生成。
④酵解与异生途径，一个途径开放，另一途径就关闭，可避免无数循环。
无效循环：由不同酶催化的两个相反代谢，反应条件不一样，一个方向需ATP参加，另一方向则进行水解，结果使ATP水解，消耗能量，反应物无变化。酵解和异生中有三个点可能产生无效循环：
这种无效循环只能产生热量供自身需要。
⑤激素对酵解和异生的调控 肾上腺素、胰高血糖素和糖皮质激素促进异生，胰岛素加强酵解。
㊣ 血糖水平的调节
机体血糖水平维持稳定主要靠激素的调节，重要的激素有胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素 和肾上腺素，若糖代谢及调节障碍，可发生糖尿病或低血糖。尤其糖尿病是危害人类健康的重要疾病，患者葡萄糖得不到有效利用，可导致机体发生一系列代谢紊乱。 1。胰岛素 胰岛素是体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。血 糖升高时，立即引起胰岛素分泌。其降血糖是多方面作用的结果： ①促进葡萄糖转运入细胞，降低血液中糖含量。 ②通过共价修饰使糖原合成酶活性增加，磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分 解。 ③激活丙酮酸脱氢酶，加快糖的有氧氧化 ④通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。 ⑤抑制脂肪组织内的脂肪酶，减少脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。 2。胰高血糖素 是体内主要升高血糖的激素。其升血糖的机制几乎与胰岛素相反： ①抑制糖原合成酶，激活磷酸化酶使糖原分解增加，糖原合成降低。 ②减少2，6…双磷酸果糖的合成，抑制糖酵解，加速糖异生。 ③促进PEP羧激酶的合成，抑制�
